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    伏立康唑原料及制劑項目簡介

    伏立康唑原料及制劑項目簡介

    伏立康唑原料及制劑項目簡介

    【概要描述】項目基本情況1.項目名稱(中英文名、化學名、結構式及CAS號和商品名等)及注冊類別中文名:伏立康唑原料、片劑、凍干針英文名:Voriconazole  通用名:伏立康唑 化學名稱:(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇  化學結構式:??  分子式:C16H14F3N5O???分子量:349.32  CAS登錄號:137234-62-9  注冊分類:片劑按化學藥品4類申報;凍干針按化學藥品4類申報2.擬開發劑型及規格  片劑:50mg、200mg薄膜衣片  凍干針:200mg/支3.適應癥  片劑:治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。凍干針: ?。?)侵襲性曲霉病。? ?。?)非中性粒細胞減少患者中的念珠菌血癥。? ?。?)對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。? ?。?)由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染?! ”酒分饕糜谶M展性、可能威脅生命的真菌感染患者的治療。4.用法用量  口服和凍干制劑都是先給予負荷劑量(第1個24小時),然后給予維持劑量(開始用藥24小時以后)?! 〕扇思扒嗌倌辏?2~14歲且體重≥50公斤者;15~17歲者)的推薦劑量:??  靜脈用藥的療程不宜超過6個月?! ?歲~<12歲以下的兒童和輕體重青少年(12~14歲且體重<50公斤者)??  成人及兒童中的預防:  預防應當從移植當天開始且預防用藥天數最長可為100天。應根據侵襲性真菌感染(IFI)的發生風險盡可能縮短預防用藥天數(根據中性粒細胞減少或免疫抑制確定)。只有當免疫抑制或移植物抗宿主病(GvHD)持續時,移植后的最長預防用藥天數才可持續至180天。5.作用機制  伏立康唑抗菌機制同其他唑類一樣都是抑制細胞色素氧化酶P450(CY450)系統的14a-羊毛甾醇去甲基化作用,這是真菌細胞膜麥角甾醇合成的重要途徑。伏立康唑抑制酵母菌并殺滅某些絲狀有機物,對霉菌的羊毛甾醇14a—去甲基酶的親和性比對酵母菌的更高,可使羊毛甾醇合成完全受阻,導致細胞死亡。6.項目概括  伏立康唑是由輝瑞公司開發的新型廣譜三唑類抗真菌藥,已于2002年在美國上市。大量的臨床研究數據證明,它是目前氟康唑結構改造最為成功的化合物。其化學結構與氟康唑類似,即用氟嘧啶基取代了氟康唑中的三唑環部分,并增加了一個α-甲基,使該藥對靶酶的親和力提高,增強了藥物的抗真菌活性,對念珠菌的活性比氟康唑高8~13倍,并且對氟康唑耐藥的菌株有效。其抗新生隱球菌能力和活性比氟康唑高16倍,相似于酮康唑,比伊曲康唑高2倍。作為一種新型的真菌藥,其抗菌譜廣、抗菌效力強,特別是對曲霉有較強活性,可口服或靜脈給藥。伏立康唑對許多致病性真菌,包括曲霉菌克魯斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都顯示抗真菌活性。在伏立康唑與氟康唑、伊曲康唑和兩性霉素的對比研究中發現,伏立康唑具有更廣的抗菌譜,它對新生隱球菌的抗菌活性優于氟康唑和伊曲康唑,并且對臨床上難以治療的煙曲霉菌感染患者具有較好療效。該藥己廣泛應用于臨床,并取得滿意療效。?二.流行病學概述  真菌感染可分為表淺真菌感染和深部真菌感染兩大類,表淺真菌感染發病率高,危害性較小,深部真菌感染發病率低,危害性大。全球能夠引起疾病的真菌約有600余種,每年因真菌感染死亡的人數高達150萬人,特別是嚴重的深部真菌感染對人類的生命健康安全造成巨大威脅,受關注程度日益提升,帶動全球抗真菌藥市場需求持續增長?! 〗陙?,由于細胞毒藥物、免疫抑制劑、廣譜抗生素的廣泛應用,器官移植術、導管技術、靜脈高營養等治療手段的開展,以及臨床嚴重疾病如腫瘤、血液病、艾滋病、糖尿病、老年疾病的發病率不斷上升,使深部真菌感染呈增長趨勢。系統性真菌感染引起的風險不斷上升,導致國內外真菌感染發病率不斷提高,因此深部真菌感染治療日益受到重視,推動了抗真菌藥市場需求快速增長。三唑類抗真菌藥較兩性霉素B療效更強、毒性更低,因而被廣泛地應用于臨床。但第一代三唑類藥物由于抗菌譜窄、生物利用度低并有藥物相互作用和耐藥性等問題,已不能滿足臨床的需要。?三.國內外注冊進展概述  1.國外上市情況  伏立康唑是由美國輝瑞公司開發的新型廣譜三唑類抗真菌藥,于2002年在美國上市。伏立康唑片劑、注射劑已在美國、歐盟、日本等國家和地區上市?! ?.國內進口情況  進口情況:片劑和凍干針均由原研公司----輝瑞公司(Pfizer Limited)在中國進口,商品名“威凡”,片劑有50mg和200mg兩種規格,有效期至2024年2月10日。凍干針規格為200mg/支,有效期至2023年2月11日。國家藥監局仿制藥參比制劑目錄中推薦伏立康唑片及注射劑的原研進口產品作為參比制劑。?注冊證號產品名稱商品名公司名稱國家批準日期規格有效期H20181102注射用伏立康唑威凡Pfizer Limited英國2018-02-120.2g,1支/盒2023-02-11H20150051伏立康唑片威凡Pfizer Limited英國2019-02-1150mg,10片/盒;30片/盒2024-02-10H20150052伏立康唑片威凡Pfizer Limited英國2019-02-11200mg??10片/盒;30片/盒2024-02-10?  3.國產制劑上市情況  伏立康唑片劑有3家企業批準,注射劑有4家企業批準。?準文號產品名稱生產單位批準日期規格國藥準字H20055751伏立康唑片北京博康健基因科技有限公司2015-05-0550mg國藥準字H20055840伏立康唑片成都泰合健康科技集團股份有限公司華神制藥廠2015-09-0250mg國藥準字H20183224伏立康唑片浙江華海藥業股份有限公司2018-06-1950mg國藥準字H20183225伏立康唑片浙江華海藥業股份有限公司2018-06-190.2g國藥準字H20058962注射用伏立康唑四川美大康華康藥業有限公司2015-09-160.1g國藥準字H20058963注射用伏立康唑晉城海斯制藥有限公司2015-08-070.2g國藥準字H20058964注射用伏立康唑珠海億邦制藥股份有限公司2015-09-1050mg國藥準字H20064493注射用伏立康唑麗珠集團麗珠制藥廠2015-06-020.1g?  4.制劑申報情況  片劑有10家企業申報?藥品名稱受理號類型分類承辦日期企業名稱伏立康唑片CYHS2000212仿制42020-03-27長春海悅藥業股份有限公司伏立康唑片CYHS2000147仿制42020-02-29晉城海斯制藥有限公司伏立康唑片CYHS1900519仿制42019-07-31重慶萊美藥業股份有限公司伏立康唑片CYHS1900313仿制42019-05-08海南錦瑞制藥有限公司伏立康唑片CYHS1302150仿制62014-09-17海南全星制藥有限公司伏立康唑片CYHS1400332仿制62014-08-20成都倍特藥業有限公司伏立康唑片CYHS1201899仿制62013-05-22四川科倫藥業股份有限公司伏立康唑片CYHS1300121仿制62013-04-02長春海悅藥業有限公司伏立康唑片CYHB1290008補充空2012-07-12成都華神集團股份有限公司?  凍干針有14家企業申報?藥品名稱受理號類型分類承辦日期企業名稱注射用伏立康唑CYHS2000052仿制42020-01-21福安藥業湖北人民制藥注射用伏立康唑CYHS1900574仿制42019-08-15海南倍特藥業有限公司注射用伏立康唑CYHS1900527仿制42019-07-31信泰制藥(蘇州)公司注射用伏立康唑CYHS1900543仿制42019-07-31揚子江藥業集團公司注射用伏立康唑CYHS1800397仿制42018-11-07海南普利制藥股份公司注射用伏立康唑CYHS1800151仿制42018-07-04齊魯制藥(海南)公司注射用伏立康唑CYHR1600015復審空2016-03-03蘇州天馬集團天吉制藥注射用伏立康唑CYHS1500876仿制62015-10-15南京先聲東元制藥公司注射用伏立康唑CYHS1500274仿制62015-06-05江蘇奧賽康藥業注射用伏立康唑CYHS1302149仿制62014-09-17海南全星制藥有限公司注射用伏立康唑CYHS1302059仿制62014-05-29長春海悅藥業有限公司注射用伏立康唑CYHS1301033仿制62013-12-25南京海辰藥業有限公司注射用伏立康唑CYHS1101179仿制62012-04-11西安利君制藥有限公司注射用伏立康唑CYHB0903212補充申請空2009-05-20德陽華康藥業有限公司?  5.原料藥登記備案情況?登記號品種名稱企業名稱與制劑共同審批結果備注Y20200000003伏立康唑四川美大康華康藥業有限公司I?Y20190008753伏立康唑重慶萊美隆宇藥業有限公司A國藥準字H20051152Y20190006164伏立康唑浙江華海藥業股份有限公司A國藥準字H20163125Y20190005470伏立康唑深圳市海濱制藥有限公司A國藥準字H20052296Y20190004931伏立康唑四川美大康華康藥業有限公司A國藥準字H20052299Y20190004098伏立康唑珠海潤都制藥股份有限公司A國藥準字H20052298Y20190003990伏立康唑晉城海斯制藥有限公司A國藥準字H20052297Y20190003886伏立康唑萬特制藥(海南)有限公司A國藥準字H20051082Y2010001445伏立康唑揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司A國藥準字H20140143Y20170000978伏立康唑新鄉雙鷺藥業有限公司ACYHS1401231Y20170000845伏立康唑海南全星制藥有限公司ICYHS1302148Y20170000815伏立康唑四川仁安藥業有限責任公司ACYHS1400599Y20170000303伏立康唑艾美恩實驗室AJXHS1300011Y20170000050伏立康唑Dr.Reddy`sLaboratoriesLtd.AJXHS1100113?四.臨床應用優勢  曲霉菌感染——伏立康唑在預后差的曲霉菌病患者中的療效  一項開放、隨機、多中心的研究中,比較了伏立康唑和兩性霉素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性曲霉病患者中的療效和生存受益,療程為12周。治療組和對照組的全球總有效率分別為53%和31%(基線時異常的癥狀體征以及影像學/支氣管鏡檢查完全或部分恢復正常)。治療組較對照組84日生存率顯著為高。此外,伏立康唑在死亡時間和因毒性停藥的時間方面均有顯著優勢,這種優勢具有顯著的臨床意義和統計學意義。這項研究證實了早期一項前瞻性研究的結果。后者的研究對象為伴有預后不良危險因素的患者,包括移植物抗宿主病,特別是顱內感染(通常死亡率為100%)患者,經本品治療后獲得了良好效果?! 乐氐碾y治性念珠菌感染  本項研究包括有55例嚴重的難治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血癥、播散性和其它侵襲性念珠菌?。?,這些患者以前已經過抗真菌治療,特別是氟康唑,但均無效。經伏立康唑治療后有效者24例(15例治愈,9例好轉)。對氟康唑耐藥的非白色念珠菌菌株感染者中,3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好轉)感染治療有效?! ∽惴啪€病菌屬和鐮刀菌屬感染  伏立康唑對以下罕見的真菌感染有效:  足放線病菌屬:伏立康唑治療組中,28例尖端足分支霉菌感染患者中治療有效者為16例(6例治愈,10例好轉);7例多育足分支霉感染患者中2例治療有效(均為好轉)。此外,3例混合(1種以上病原菌,其中包括足放線病菌屬)感染者中1例治療有效?! $牭毒鷮伲悍⒖颠蛑?

    • 分類:技術轉讓
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    • 發布時間:2020-04-29 08:39
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    詳情
    伏立康唑原料、片劑及凍干針項目介紹
     
    一、項目基本情況
      1.項目名稱(中英文名、化學名、結構式及CAS號和商品名等)及注冊類別
      中文名:伏立康唑原料、片劑、凍干針
      英文名:Voriconazole
      通用名:伏立康唑
      化學名稱:(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇
      化學結構式:
     
     
      分子式:C16H14F3N5O     分子量:349.32
      CAS 登錄號:137234-62-9
      注冊分類:片劑按化學藥品4類申報;凍干針按化學藥品4類申報
       2.擬開發劑型及規格
      片劑:50mg、200mg 薄膜衣片
      凍干針:200mg/支
       3.適應癥
      片劑:治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。
    凍干針:
     ?。?)侵襲性曲霉病。 
     ?。?)非中性粒細胞減少患者中的念珠菌血癥。 
     ?。?)對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。 
     ?。?)由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。
      本品主要用于進展性、可能威脅生命的真菌感染患者的治療。
       4.用法用量
      口服和凍干制劑都是先給予負荷劑量(第1個24小時) ,然后給予維持劑量(開始用藥24小時以后)。
      成人及青少年(12~14歲且體重≥50公斤者;15~17歲者)的推薦劑量:
     
     
      靜脈用藥的療程不宜超過6個月。
      2歲~<12歲以下的兒童和輕體重青少年(12~14歲且體重<50公斤者)
     
     
      成人及兒童中的預防:
      預防應當從移植當天開始且預防用藥天數最長可為100天。應根據侵襲性真菌感染(IFI)的發生風險盡可能縮短預防用藥天數(根據中性粒細胞減少或免疫抑制確定)。只有當免疫抑制或移植物抗宿主病(GvHD)持續時,移植后的最長預防用藥天數才可持續至180天。
      5.作用機制
      伏立康唑抗菌機制同其他唑類一樣都是抑制細胞色素氧化酶P450(CY450)系統的14a-羊毛甾醇去甲基化作用,這是真菌細胞膜麥角甾醇合成的重要途徑。 伏立康唑抑制酵母菌并殺滅某些絲狀有機物,對霉菌的羊毛甾醇14a—去甲基酶的親和性比對酵母菌的更高,可使羊毛甾醇合成完全受阻,導致細胞死亡。
      6 . 項目概括
      伏立康唑是由輝瑞公司開發的新型廣譜三唑類抗真菌藥,已于2002年在美國上市。大量的臨床研究數據證明,它是目前氟康唑結構改造最為成功的化合物。其化學結構與氟康唑類似,即用氟嘧啶基取代了氟康唑中的三唑環部分,并增加了一個α-甲基,使該藥對靶酶的親和力提高,增強了藥物的抗真菌活性,對念珠菌的活性比氟康唑高8~13倍,并且對氟康唑耐藥的菌株有效。其抗新生隱球菌能力和活性比氟康唑高16倍,相似于酮康唑,比伊曲康唑高2倍。作為一種新型的真菌藥,其抗菌譜廣、抗菌效力強,特別是對曲霉有較強活性,可口服或靜脈給藥。伏立康唑對許多致病性真菌,包括曲霉菌克魯斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都顯示抗真菌活性。在伏立康唑與氟康唑、伊曲康唑和兩性霉素的對比研究中發現,伏立康唑具有更廣的抗菌譜,它對新生隱球菌的抗菌活性優于氟康唑和伊曲康唑,并且對臨床上難以治療的煙曲霉菌感染患者具有較好療效。該藥己廣泛應用于臨床,并取得滿意療效。
     
    二.流行病學概述
      真菌感染可分為表淺真菌感染和深部真菌感染兩大類,表淺真菌感染發病率高,危害性較小,深部真菌感染發病率低,危害性大。全球能夠引起疾病的真菌約有600余種,每年因真菌感染死亡的人數高達150萬人,特別是嚴重的深部真菌感染對人類的生命健康安全造成巨大威脅,受關注程度日益提升,帶動全球抗真菌藥市場需求持續增長。
      近年來,由于細胞毒藥物、免疫抑制劑、廣譜抗生素的廣泛應用,器官移植術、導管技術、靜脈高營養等治療手段的開展,以及臨床嚴重疾病如腫瘤、血液病、艾滋病、糖尿病、老年疾病的發病率不斷上升,使深部真菌感染呈增長趨勢。系統性真菌感染引起的風險不斷上升,導致國內外真菌感染發病率不斷提高,因此深部真菌感染治療日益受到重視,推動了抗真菌藥市場需求快速增長。三唑類抗真菌藥較兩性霉素B療效更強、毒性更低,因而被廣泛地應用于臨床。但第一代三唑類藥物由于抗菌譜窄、生物利用度低并有藥物相互作用和耐藥性等問題,已不能滿足臨床的需要。
     
    三.國內外注冊進展概述
      1.國外上市情況
      伏立康唑是由美國輝瑞公司開發的新型廣譜三唑類抗真菌藥,于2002年在美國上市。伏立康唑片劑、注射劑已在美國、歐盟、日本等國家和地區上市。
      2.國內進口情況
      進口情況:片劑和凍干針均由原研公司----輝瑞公司(Pfizer Limited)在中國進口,商品名“威凡”, 片劑有50mg和200mg兩種規格,有效期至2024年2月10日。凍干針規格為200mg/支,有效期至2023年2月11日。國家藥監局仿制藥參比制劑目錄中推薦伏立康唑片及注射劑的原研進口產品作為參比制劑。
     

    注冊證號

    產品名稱

    商品名

    公司名稱

    國家

    批準日期

    規格

    有效期

    H20181102

    注射用伏立康唑

    威凡

    Pfizer Limited

    英國

    2018-02-12

    0.2g,1支/盒

    2023-02-11

    H20150051

    伏立康唑片

    威凡

    Pfizer Limited

    英國

    2019-02-11

    50mg,10片/盒;30片/盒

    2024-02-10

    H20150052

    伏立康唑片

    威凡

    Pfizer Limited

    英國

    2019-02-11

    200mg  10片/盒;30片/盒

    2024-02-10

     

      3.國產制劑上市情況
      伏立康唑片劑有3家企業批準,注射劑有4家企業批準。
     

    準文號

    產品名稱

    生產單位

    批準日期

    規格

    國藥準字H20055751

    伏立康唑片

    北京博康健基因科技有限公司

    2015-05-05

    50mg

    國藥準字H20055840

    伏立康唑片

    成都泰合健康科技集團股份有限公司華神制藥廠

    2015-09-02

    50mg

    國藥準字H20183224

    伏立康唑片

    浙江華海藥業股份有限公司

    2018-06-19

    50mg

    國藥準字H20183225

    伏立康唑片

    浙江華海藥業股份有限公司

    2018-06-19

    0.2g

    國藥準字H20058962

    注射用伏立康唑

    四川美大康華康藥業有限公司

    2015-09-16

    0.1g

    國藥準字H20058963

    注射用伏立康唑

    晉城海斯制藥有限公司

    2015-08-07

    0.2g

    國藥準字H20058964

    注射用伏立康唑

    珠海億邦制藥股份有限公司

    2015-09-10

    50mg

    國藥準字H20064493

    注射用伏立康唑

    麗珠集團麗珠制藥廠

    2015-06-02

    0.1g

     

      4.制劑申報情況
      片劑有10家企業申報
     

    藥品名稱

    受理號

    類型

    分類

    承辦日期

    企業名稱

    伏立康唑片

    CYHS2000212

    仿制

    4

    2020-03-27

    長春海悅藥業股份有限公司

    伏立康唑片

    CYHS2000147

    仿制

    4

    2020-02-29

    晉城海斯制藥有限公司

    伏立康唑片

    CYHS1900519

    仿制

    4

    2019-07-31

    重慶萊美藥業股份有限公司

    伏立康唑片

    CYHS1900313

    仿制

    4

    2019-05-08

    海南錦瑞制藥有限公司

    伏立康唑片

    CYHS1302150

    仿制

    6

    2014-09-17

    海南全星制藥有限公司

    伏立康唑片

    CYHS1400332

    仿制

    6

    2014-08-20

    成都倍特藥業有限公司

    伏立康唑片

    CYHS1201899

    仿制

    6

    2013-05-22

    四川科倫藥業股份有限公司

    伏立康唑片

    CYHS1300121

    仿制

    6

    2013-04-02

    長春海悅藥業有限公司

    伏立康唑片

    CYHB1290008

    補充

    2012-07-12

    成都華神集團股份有限公司

     

      凍干針有14家企業申報

     

    藥品名稱

    受理號

    類型

    分類

    承辦日期

    企業名稱

    注射用伏立康唑

    CYHS2000052

    仿制

    4

    2020-01-21

    福安藥業湖北人民制藥

    注射用伏立康唑

    CYHS1900574

    仿制

    4

    2019-08-15

    海南倍特藥業有限公司

    注射用伏立康唑

    CYHS1900527

    仿制

    4

    2019-07-31

    信泰制藥(蘇州)公司

    注射用伏立康唑

    CYHS1900543

    仿制

    4

    2019-07-31

    揚子江藥業集團公司

    注射用伏立康唑

    CYHS1800397

    仿制

    4

    2018-11-07

    海南普利制藥股份公司

    注射用伏立康唑

    CYHS1800151

    仿制

    4

    2018-07-04

    齊魯制藥(海南)公司

    注射用伏立康唑

    CYHR1600015

    復審

    2016-03-03

    蘇州天馬集團天吉制藥

    注射用伏立康唑

    CYHS1500876

    仿制

    6

    2015-10-15

    南京先聲東元制藥公司

    注射用伏立康唑

    CYHS1500274

    仿制

    6

    2015-06-05

    江蘇奧賽康藥業

    注射用伏立康唑

    CYHS1302149

    仿制

    6

    2014-09-17

    海南全星制藥有限公司

    注射用伏立康唑

    CYHS1302059

    仿制

    6

    2014-05-29

    長春海悅藥業有限公司

    注射用伏立康唑

    CYHS1301033

    仿制

    6

    2013-12-25

    南京海辰藥業有限公司

    注射用伏立康唑

    CYHS1101179

    仿制

    6

    2012-04-11

    西安利君制藥有限公司

    注射用伏立康唑

    CYHB0903212

    補充申請

    2009-05-20

    德陽華康藥業有限公司

     

      5.原料藥登記備案情況

     

    登記號

    品種名稱

    企業名稱

    與制劑共同審批結果

    備注

    Y20200000003

    伏立康唑

    四川美大康華康藥業有限公司

    I

     

    Y20190008753

    伏立康唑

    重慶萊美隆宇藥業有限公司

    A

    國藥準字H20051152

    Y20190006164

    伏立康唑

    浙江華海藥業股份有限公司

    A

    國藥準字H20163125

    Y20190005470

    伏立康唑

    深圳市海濱制藥有限公司

    A

    國藥準字H20052296

    Y20190004931

    伏立康唑

    四川美大康華康藥業有限公司

    A

    國藥準字H20052299

    Y20190004098

    伏立康唑

    珠海潤都制藥股份有限公司

    A

    國藥準字H20052298

    Y20190003990

    伏立康唑

    晉城海斯制藥有限公司

    A

    國藥準字H20052297

    Y20190003886

    伏立康唑

    萬特制藥(海南)有限公司

    A

    國藥準字H20051082

    Y2010001445

    伏立康唑

    揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司

    A

    國藥準字H20140143

    Y20170000978

    伏立康唑

    新鄉雙鷺藥業有限公司

    A

    CYHS1401231

    Y20170000845

    伏立康唑

    海南全星制藥有限公司

    I

    CYHS1302148

    Y20170000815

    伏立康唑

    四川仁安藥業有限責任公司

    A

    CYHS1400599

    Y20170000303

    伏立康唑

    艾美恩實驗室

    A

    JXHS1300011

    Y20170000050

    伏立康唑

    Dr. Reddy`s Laboratories Ltd.

    A

    JXHS1100113

     

    四.臨床應用優勢
      曲霉菌感染——伏立康唑在預后差的曲霉菌病患者中的療效
      一項開放、隨機、多中心的研究中,比較了伏立康唑 和兩性霉素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性曲霉病患者中的療效和生存受益,療程為12周。治療組和對照組的全球總有效率分別為53%和31%(基線時異常的癥狀體征以及影像學/支氣管鏡檢查完全或部分恢復正常)。治療組較對照組84日生存率顯著為高。此外,伏立康唑在死亡時間和因毒性停藥的時間方面均有顯著優勢,這種優勢具有顯著的臨床意義和統計學意義。這項研究證實了早期一項前瞻性研究的結果。后者的研究對象為伴有預后不良危險因素的患者,包括移植物抗宿主病,特別是顱內感染(通常死亡率為100%)患者,經本品治療后獲得了良好效果。
      嚴重的難治性念珠菌感染
      本項研究包括有55例嚴重的難治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血癥、播散性和其它侵襲性念珠菌?。?,這些患者以前已經過抗真菌治療,特別是氟康唑,但均無效。經伏立康唑治療后有效者24例(15例治愈,9例好轉)。對氟康唑耐藥的非白色念珠菌菌株感染者中,3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好轉)感染治療有效。
      足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染
      伏立康唑對以下罕見的真菌感染有效:
      足放線病菌屬:伏立康唑治療組中,28例尖端足分支霉菌感染患者中治療有效者為16例(6例治愈,10例好轉);7例多育足分支霉感染患者中2例治療有效(均為好轉)。此外, 3例混合(1種以上病原菌,其中包括足放線病菌屬)感染者中1例治療有效。
      鐮刀菌屬:伏立康唑治療組17例患者,7例有效(3例治愈,4例好轉)。這7例患者中,3例為眼感染,1例為竇感染,3例為播散性感染。另有4例患者為包括珠鐮孢菌屬在內的混合感染,其中2例治療有效。
      上述罕見病原菌感染中,大多數患者對原有的抗真菌治療無效或不能耐受?! ∨R床試驗中,561例患者伏立康唑的療程超過12周,136例超過6個月。
      侵襲性真菌感染(IFI)的初級預防-在接受HSCT且先前未發生確診或臨床診斷侵襲性真菌感染(IFI)的患者中的療效
      一項針對接受異基因HSCT且先前未發生確診或臨床診斷IFI的成人或青少年患者所進行的開放性、對照、多中心研究比較了使用伏立康唑與伊曲康唑進行初級預防的療效?!爸委熡行А倍x為:接受HSCT后能夠持續使用研究藥物預防達100天(中斷治療不大于14天),以及接受HSCT后存活180天且未發生確診或臨床診斷的侵襲性真菌感染(IFI)?;颊咴诮邮蹾SCT后立即開始使用研究藥物進行預防:224位接受伏立康唑,241位接受伊曲康唑。在第100天治療在效時,伏立康唑組的比例為54.0%,伊曲康唑組為39.8%。在第180天治療在效時,伏立康唑組的比例為48.7%,伊曲康唑組為33.2%?;加蠥ML和采用清髓性預處理方案的患者到第180天時的突破性IFI發生率和主要研究終點(第180天時治療有效):伏立康唑組為1.0%,伊曲康唑組為1.8%。
      兒童用藥
      在兩項前瞻性、開放性、非對照、多中心臨床試驗中,53例2歲到<18歲的兒童患者接受了伏立康唑治療。一項研究入組了31例擬診、確診或臨床診斷患有侵襲性曲霉?。↖A)的患者,其中14例為確診或臨床診斷患有IA的患者,被納入到MITT療效分析中。第二項研究入組了22例需要進行初始或挽救治療的侵襲性念珠菌?。ò钪榫Y[ICC]和食道念珠菌?。跡C])患者,其中17例被納入到MITT療效分析中。對于IA患者,第6周時的整體總有效率為64.3%(9/14),2歲到<12歲和12歲到<18歲的患者的總有效率分別為40%(2/5)和77.8%(7/9)。對于ICC患者,EOT時的總有效率為85.7%(6/7),對于EC患者,EOT時的總有效率為70%(7/10)。2歲到<12歲和12歲到<18歲的患者的整體有效率(ICC和EC合并)分別為88.9%(8/9)和62.5%(5/8)。
     
    五.知識產權狀況及相關風險分析
      伏立康唑的原研公司是美國輝瑞公司。與伏立康唑相關的原研專利有歐洲專利(EP0440327)、美國專利(US5063801)、中國專利(CN1053787A)。 美國專利到期時間2010年,歐洲和中國專利到期時間為2011年,因此該產品開發不涉及專利問題。
      國內申請的有關伏立康唑的發明專利有若干件,內容涉及中間體、合成路線及制備方法、晶型、衍生物、劑型、分析方法等各方面。
      我公司研制的伏立康唑為創新工藝,因此不存在知識產權障礙。
     
    六.市場分析與概述
      1.市場需求大
      真菌感染常常被人們看作微不足道的小病,如腳氣、甲癬及頭皮屑等,這僅是淺表性真菌感染。實際上,嚴重性真菌感染已對人類造成了巨大威脅,全球深部真菌感染形勢日益嚴峻。資料顯示,能夠引起疾病的真菌約有600多種,其中最常見的是念珠菌、曲霉菌、隱球菌和耶氏肺孢子菌,約占所有真菌感染的70%。全球每年因真菌感染死亡的人數高達150萬,已向傳統抗真菌藥物市場提出了挑戰。
      2.抗真菌藥物的分類
      抗真菌藥物主要由咪唑類、三唑類、棘白菌素類、多烯類和其他類構成。咪唑類主要是克霉唑、咪康唑、酮康唑等,這類藥物趨向于外用,以治療淺表真菌感染和皮膚黏膜腔道真菌感染為主。三唑類藥物主要是氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑,三唑類藥物對人體細胞色素P-450親和力低,影響肝酶較輕,可作為系統真菌治療。棘白菌素類為新型脂肽類化合物,其代表性藥物是卡泊芬凈、米卡芬凈等。多烯類抗真菌藥物有兩性霉素B、制霉菌素等。其他品種有特比萘芬、氟胞嘧啶等。
      3.我國抗真菌藥物市場情況分析
      2010-2017年,我國樣本醫院抗真菌藥市場規模年均復合增長率為10.8%;2018年市場規模提升至25億元,同比增長8.4%。其中,全身用抗真菌藥份額占比達到90%,婦科泌尿系統抗真菌藥和抗真菌外用藥占據了其余10%的市場份額,我國樣本醫院抗真菌藥市場中,全身用抗真菌藥占據了絕對份額。
      我國重點城市公立醫院抗真菌藥市場中,銷售額排名前5的藥物分別是伏立康唑、卡泊芬凈、氟康唑、米卡芬凈、伊曲康唑,合計占據了85%左右的比重。銷售額排名前5的企業分別是輝瑞、默沙東、安斯泰來、四川美大康、成都泰合華神,合計占據75%以上的市場份額。我國抗真菌藥市場集中度高,但外資產品占據主導地位,國內企業研發實力仍待提升。
      我國抗真菌藥的研究與應用已經取得了長足進步,但由于真菌的耐藥性對藥物產生的不良反應問題日益突出,耐藥性問題的解決仍是行業發展的瓶頸。加快開發新型抗真菌藥、調整產品結構應對日益增多的耐藥真菌,是現階段行業急需面對的問題。
      4.伏立康唑及主要競爭品種在我國重點城市醫藥的銷售情況
      表:我國重點城市醫院伏立康唑,伏立康唑,伊曲康唑的銷售情況
     

    銷售額(萬元)

    2013年

    2014年

    2015年

    2016年

    2017年

    2018年

    2019年

    伏立康唑

    78,935.00

    108,362.00

    121,480.00

    135,214.00

    150,717.00

    171,720.00

    188836.00

    氟康唑

    33,584.00

    26,785.00

    31,696.00

    35,032.00

    34,107.00

    35,009.00

    36999.00

    伊曲康唑

    22,419.00

    21,799.00

    19,313.00

    17,520.00

    15,130.00

    13,030.00

    11336.00

     

      根據中國醫藥工業信息中心的PDB藥物綜合數據統計:伏立康唑以絕對優勢位居第一,該品在2013年至2019年間,每年迅速遞增,至2019年已達到18億元銷售額,遠高于氟康唑的3.7億,以及伊曲康唑的1.1億。氟康唑近幾年來一直穩定在3億元左右,伊曲康唑則呈逐年遞減的趨勢。
      5. 伏立康唑及主要競爭品種三唑類主流抗真菌藥的全球銷售情況
    表:三唑類主流抗真菌藥的全球銷售情況
     

    銷售額(百萬美元)

    2013年

    2014年

    2015年

    2016年

    2017年

    2018年

    2019年

    伏立康唑

    911.60

    892.90

    817.90

    785.50

    731.70

    756.30

    735.40

    氟康唑

    937.20

    941.40

    835.80

    792.20

    800.90

    794.30

    746.10

    伊曲康唑

    447.90

    431.10

    426.20

    439.80

    579.90

    422.00

    404.00

     

      總的來說,三唑類幾個抗真菌藥的全球銷售從2013年至2019年是呈逐年遞減的。氟康唑以微弱的優勢高于伏立康唑而位居第一,2019年氟康唑的銷售額為7.46億美元,伏立康唑為7.35億美元。
      6. 伏立康唑分劑型的國內重點醫院銷售情況
    表:2019年伏立康唑片劑、膠囊劑、注射劑的銷售額
     

    藥品通用名

    年份

    銷售金額(元)

    劑型

    伏立康唑

    2019

    1,044,550,994.00

    注射劑

    伏立康唑

    2019

    731,594,181.00

    片劑

    伏立康唑

    2019

    112,221,423.00

    膠囊劑

      從銷售金額來看,注射劑最高,其次為片劑,膠囊劑最小。2019年注射劑的銷售額為10.4億元,片劑為6.6億左右,膠囊劑1.1億元。
      7.原料藥主要生產企業
      原料藥主要生產企業是揚子江藥業、浙江華海、珠海潤都制藥。
     

    年份

    藥品通用名

    企業中文名

    產量

    單位

    2017

    伏立康唑

    揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司

    0.0960

    2017

    伏立康唑

    浙江華海藥業股份有限公司

    0.2670

    2017

    伏立康唑

    珠海潤都制藥股份有限公司

    0.2930

    2018

    伏立康唑

    揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司

    0.5860

    2018

    伏立康唑

    浙江華海藥業股份有限公司

    0.3700

    2018

    伏立康唑

    珠海潤都制藥股份有限公司

    0.4330

     

    七.三廢情況及處理措施
      溶劑類

    反應步驟

    三廢情況

    處置措施

    第一步

    二氯甲烷

    可回收套用

    第二步

    乙酸乙酯

    可回收套用

    第三步

    乙酸乙酯、乙醇

    可回收套用

    第四步

    甲醇、二氯甲烷

    可回收套用

     
    八、設備要求
      合成車間常規設備。
      片劑車間常規設備。
     
    九、項目進展情況
      該項目已走通原料藥合成路線,經結構確證為目標化合物;完成了小試工藝優化、小試驗證及實驗室中試放大;完成了原料藥的分析方法學研究。
      完成了自制制劑與參比制劑的對照研究,完成了片劑的處方工藝研究和小試研究和中試研究。
     
    十、綜合分析
      綜上所述:抗真菌藥物市場龐大,且增長迅速。近年來,伏立康唑在國內抗真菌藥物市場所占份額穩居第一,已成為抗真菌用藥市場的領頭羊,該產品在抗真菌藥物市場中占有舉足輕重的地位,具有廣闊的市場前景。湖北麗益醫藥科技有限公司扎實做好原料制劑的工藝研究,開發可工業化生產、質量穩定的可靠工藝,同時做好原料制劑成本控制,最終能保證與原研產品質量和療效的一致性。
     
    湖北麗益醫藥科技有限公司
    2020.4

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