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              對外合作 / COOPERATION

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              富馬酸替諾福韋二吡呋酯及片項目介紹

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯及片項目介紹

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯及片項目介紹

              【概要描述】富馬酸替諾福韋二吡呋酯及片項目介紹?一、項目基本情況  1.項目名稱(中英文名、化學名、結構式及CAS號和商品名等)及注冊類別  中文名:富馬酸替諾福韋二吡呋酯片  英文名:Tenofovirdisoproxilfumaratetablets  通用名:富馬酸替諾福韋二吡呋酯  原研藥商品名:韋瑞德(Viread)  化學名稱:9-[(R)-2[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富馬酸鹽(1:1)  化學結構式:  ??????????????  分子式:C19H30N5O10P·C4H4O4???分子量:635.52  CAS登錄號:202138-50-9  注冊分類:化藥4類  2.擬開發劑型及規格  片劑,300mg  3.適應癥:  與其它抗逆轉錄病毒劑聯用于2歲及以上未成年和成年HIV-1感染患者的治療。用于12歲及以上未成年和成年慢性乙型肝炎患者的治療?! ?.用法用量:  成人和12歲及12歲以上兒童患者(35kg或以上)推薦劑量。對HIV-1或慢性乙肝的治療:劑量為每次300mg(一片),每日一次,口服,空腹或與食物同時服用。對于慢性乙肝的治療,最佳療程尚未明確。體重小于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究?! ?.項目概況  富馬酸替諾福韋二吡呋酯((tenofovirdisoproxilfumarateTDF,Viread))是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑,美國FDA分別于2001年和2008年批準其用于治療艾滋?。℉IV)和成人的慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)。目前,包括中國在內的100多個國家已批準本品用于艾滋病的治療,而美國等30多個國家和地區已批準了本品治療CHB的適應癥。2014年替諾福韋被中國CFDA批準用于CHB患者抗病毒治療。它將給中國的CHB患者帶來新的治療選擇,使更多乙肝患者從中獲益。?目前,我國常用的抗乙肝藥物病毒學應答不佳相關的耐藥問題日益嚴峻,治療失敗已成為一個全球性難題。替諾福韋是國外批準的第5個治療CHB的核苷類似物,國內外的多項研究顯示,替諾福韋具有強大的抗HBV作用及低耐藥性,對多種核苷類似物治療失敗的CHB患者均有效,被美國肝病學會及歐洲肝病學會指南等國內外眾多指南推薦為一線治療藥物。?二.流行病學概述  乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)屬DNA病毒嗜肝病毒科,是嚴重危害人體健康和生命的傳染病病原體,已成為全球重大的健康問題。HBV可在機體外存活至少7天,在此期間內,未經接受疫苗預防者,病毒仍會通過血液和人體其他體液密切接觸使之感染。HBV主要攻擊肝細胞,導致急、慢性肝炎。全球約有20億人曾感染過HBV,其中超過2.4億人為慢性乙型肝炎感染者,每年約68.6萬例患者死于肝硬化和肝癌的HBV并發癥。?  三.國內外注冊進展概述  1.國外上市情況  富馬酸替諾福韋二吡呋酯由美國吉利德科學公司(GileadSci.)研制,FDA于2001年10月首次批準上市,用于治療艾滋病感染,制劑為300mg片劑,商品名Viread?,隨后,在歐盟、日本和澳大利亞等100多個國家和地區批準臨床使用。FDA于2008年8月將Viread?擴大適應癥,用于治療12歲以上兒童及成人慢性乙肝病毒感染者?! ∧壳?,包括中國在內的100多個國家已批準TDF用于艾滋病的治療,而美國等30多個國家和地區已批準了TDF治療慢性乙型肝炎的適應癥。2014年TDF被中國食品與藥品監督管理局批準用于慢性乙型肝炎患者抗病毒治療。它將給中國的慢性乙型肝炎患者帶來新的治療選擇,使更多乙肝患者從中獲益?! √嬷Z福韋在全球主要國家及地區的上市情況如下(來源于湯森路透數據庫):?治療領域國家狀態日期乙肝澳大利亞上市2010.1.27乙肝加拿大上市2009.1.29乙肝歐盟上市2008.10.16乙肝新西蘭上市2008.4.25乙肝南美上市2010.12.31乙肝土耳其上市2009.1.29乙肝英國上市2013.1.8乙肝美國上市2008.9.16艾滋病日本上市2004.4.21艾滋病美國上市2001.12.10艾滋病歐盟上市2002.2.28艾滋病南美上市2010.12.31?  2.國內上市情況  1.進口情況:  國家藥監局于2008年首次批準美國吉利德公司生產的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的進口申請,商品名為韋瑞德。國家藥監局仿制藥參比制劑目錄中推薦富馬酸替諾福韋二吡呋酯片原研進口產品作為參比制劑?! ?.?原料藥備案及批準情況:?登記號品種名稱生產企業產品來源與制劑共同審評審批備注Y20200000146富馬酸丙酚替諾福韋蘇州弘森藥業有限公司國產I?Y20200000001富馬酸丙酚替諾福韋安徽安科恒益藥業有限公司國產I?Y20190021497富馬酸丙酚替諾福韋浙江華納藥業有限公司國產I?Y20190021455富馬酸丙酚替諾福韋天津泰普制藥有限公司國產I?Y20190021425富馬酸丙酚替諾福韋山東朗諾制藥有限公司國產I?Y20190021243富馬酸丙酚替諾福韋科興生物制藥股份有限公司國產I?Y20190021215富馬酸丙酚替諾福韋湖南明瑞制藥有限公司國產I?Y20190009850富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產A國藥準字H20130087Y20190009801富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產A國藥準字H20173158Y20190009797富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產A國藥準字H20173137Y20190008879富馬酸替諾福韋二吡呋酯齊魯安替(臨邑)制藥有限公司國產A國藥準字H20173184Y20190006891富馬酸替諾福韋二吡呋酯河北國龍制藥有限公司國產A國藥準字H20173300Y20190006889富馬酸替諾福韋二吡呋酯連云港潤眾制藥有限公司國產A國藥準字H20173304Y20190006876富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產A國藥準字H20173284Y20190006875富馬酸替諾福韋二吡呋酯杭州科本藥業有限公司國產A國藥準字H20173292Y20190006796富馬酸替諾福韋二吡呋酯上海匯倫江蘇藥業有限公司國產A國藥準字H20173269Y20190006748富馬酸替諾福韋二吡呋酯福建廣生堂藥業股份有限公司國產A國藥準字H20173192Y20190006747富馬酸替諾福韋二吡呋酯四川新開元制藥有限公司國產A國藥準字H20173190Y20190006670富馬酸替諾福韋二吡呋酯河北醫科大學制藥廠國產A國藥準字H20173135Y20190006669富馬酸替諾福韋二吡呋酯山東新時代藥業有限公司國產A國藥準字H20173136Y20190006668富馬酸替諾福韋二吡呋酯四川百利藥業有限責任公司國產A國藥準字H20173138Y20190006667富馬酸替諾福韋二吡呋酯中孚藥業股份有限公司國產A國藥準字H20173139Y20190006666富馬酸替諾福韋二吡呋酯海南中玉藥業有限公司國產A國藥準字H20173134Y20190006657富馬酸替諾福韋二吡呋酯辰欣藥業股份有限公司國產A國藥準字H20173092Y20190006645富馬酸替諾福韋二吡呋酯重慶凱林制藥有限公司國產A國藥準字H20173070Y20190006644富馬酸替諾福韋二吡呋酯福安藥業集團重慶博圣制藥有限公司國產A國藥準字H20173063Y20190006641富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產A國藥準字H20173069Y20190006640富馬酸替諾福韋二吡呋酯山東羅欣藥業集團股份有限公司國產A國藥準字H20173068Y20190006639富馬酸替諾福韋二吡呋酯蘇州弘森藥業有限公司國產A國藥準字H20173067Y20190006618富馬酸替諾福韋二吡呋酯珠海聯邦制藥股份有限公司國產A國藥準字H20173020Y20190006558富馬酸替諾福韋二吡呋酯四川仁安藥業有限責任公司國產A國藥準字H20163435Y20190001088富馬酸丙酚替諾福韋石家莊龍澤制藥股份有限公司國產I?Y20190000959富馬酸替諾福韋二吡呋酯科興生物制藥股份有限公司國產I?Y20190000956富馬酸替諾福韋二吡呋酯Mylan進口I?Y20190000955富馬酸替諾福韋二吡呋酯MylanLaboratoriesLtd.進口I?Y20190000914富馬酸丙酚替諾福韋福建廣生堂藥業股份有限公司國產I?Y20190000895富馬酸丙酚替諾福韋奧銳特藥業股份有限公司國產I?Y20190000486富馬酸替諾福韋二吡呋酯LaurusLabs進口I?Y20190000482富馬酸丙酚替諾福韋宜昌東陽光長江藥業股份有限公司國產I?Y20190000384富馬酸替諾福韋二吡呋酯蘇州東瑞制藥有限公司國產I?Y20190000360富馬酸替諾福韋二吡呋酯LaurusLabs進口I?Y20190000356富馬酸丙酚替諾福韋四川青木制藥有限公司國產I?Y20190000242富馬酸丙酚替諾福韋四川科倫藥業股份有限公司國產I?Y20190000107富馬酸替諾福韋二吡呋酯鄭州泰豐制藥有限公司國產I?Y20190000041富馬酸替諾福韋二吡呋酯石家莊龍澤制藥有限公司國產I?Y20190000004富馬酸丙酚替諾福韋四川仁安藥業有限責任公司國產I?Y20180001685富馬酸丙酚替諾福韋山東安弘制藥有限公司國產I?Y20180001316富馬酸替諾福韋艾拉酚胺江西青峰藥業有限公司國產I?Y20180001290富馬酸磷丙替諾福韋連云港潤眾制藥有限公司國產I?Y20180001168替諾福韋艾拉酚胺富馬酸上海迪賽諾化學制藥有限公司國產I?Y20180000829富馬酸替諾福韋二吡呋酯?進口I?Y20180000743富馬酸替諾福韋二吡呋酯新鄉雙鷺藥業有限公司國產I?Y20180000513富馬酸替諾福韋二吡呋酯江蘇永安制藥股份有限公司國產I?Y20170001939富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產ACYHB1705076Y20170001681富馬酸替諾福韋二吡呋酯浙江車頭制藥股份有限公司國產ICYHS1700081Y20170001662富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產ACYHS1700215Y20170001652富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產ACYHS1700206Y20170001571富馬酸替諾福韋二吡呋酯?進口IJYHZ1700131Y20170001514富馬酸替諾福韋二吡呋酯奧銳特藥業股份有限公司國產ACYHS1600092Y20170001438富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產ACYHS1500960Y20170001419富馬酸替諾福韋二吡呋酯山東世博金都藥業有限公司國產ICYHS1501248Y20170001376富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產ACYHS1301040Y20170001299富馬酸替諾福韋二吡呋酯湖南千金湘江藥業股份有限公司國產ICYHS1501009Y20170001263富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產ACYHS1500344Y20170001247富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產ACYHS1500539Y20170001164酒石酸替諾福韋二吡呋酯四川海思科制藥有限公司國產ICXHL1500837Y20170001084富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產ACYHS1500024Y20170000895富馬酸替諾福韋二吡呋酯?國產ACYHS1400513Y20170000843富馬酸替諾福韋二吡呋酯海南錦瑞制藥股份有限公司國產ICYHS1400528Y20170000674富馬酸替諾福韋二吡呋酯海南靈康制藥有限公司國產ICYHS1301358?  3.制劑的批準情況:膠囊劑批準文號1號,片劑批準文號11個。批準文號產品名稱生產單位批準日期國藥準字H20170005富馬酸替諾福韋二吡呋酯膠囊福建廣生堂藥業股份有限公司2017-05-18國藥準字H20153090富馬酸替諾福韋二吡呋酯片葛蘭素

              • 分類:技術轉讓
              • 作者:
              • 來源:
              • 發布時間:2020-04-26 10:25
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              詳情
              富馬酸替諾福韋二吡呋酯及片項目介紹
               
              一、項目基本情況
                1.項目名稱(中英文名、化學名、結構式及CAS號和商品名等)及注冊類別
                中文名:富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
                英文名:Tenofovir disoproxil fumarate tablets
                通用名:富馬酸替諾福韋二吡呋酯
                原研藥商品名:韋瑞德(Viread)
                化學名稱:9-[(R)-2[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富馬酸鹽(1:1)
                化學結構式:
                
                                         
                分子式:C19H30N5O10P·C4H4O4     分子量:635.52
                CAS 登錄號:202138-50-9
                注冊分類:化藥4類
                2.擬開發劑型及規格
                片劑,300mg
                3.適應癥
                與其它抗逆轉錄病毒劑聯用于2歲及以上未成年和成年HIV-1感染患者的治療。
              用于12歲及以上未成年和成年慢性乙型肝炎患者的治療。
                4.用法用量
                成人和12歲及12歲以上兒童患者(35kg或以上)推薦劑量。
              對HIV-1或慢性乙肝的治療:劑量為每次300mg(一片),每日一次,口服,空腹或與食物同時服用。
              對于慢性乙肝的治療,最佳療程尚未明確。體重小于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究。
                5 . 項目概況
                富馬酸替諾福韋二吡呋酯((tenofovir disoproxil fumarate TDF,Viread))是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑,美國FDA 分別于2001 年和2008 年批準其用于治療艾滋?。℉IV)和成人的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)。目前,包括中國在內的100 多個國家已批準本品用于艾滋病的治療, 而美國等30 多個國家和地區已批準了本品治療CHB 的適應癥。2014年替諾福韋被中國CFDA批準用于CHB患者抗病毒治療。它將給中國的CHB 患者帶來新的治療選擇, 使更多乙肝患者從中獲益。  目前,我國常用的抗乙肝藥物病毒學應答不佳相關的耐藥問題日益嚴峻,治療失敗已成為一個全球性難題。替諾福韋是國外批準的第5 個治療CHB的核苷類似物,國內外的多項研究顯示,替諾福韋具有強大的抗HBV 作用及低耐藥性,對多種核苷類似物治療失敗的CHB 患者均有效,被美國肝病學會及歐洲肝病學會指南等國內外眾多指南推薦為一線治療藥物。
               
              二.流行病學概述
                乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)屬DNA病毒嗜肝病毒科,是嚴重危害人體健康和生命的傳染病病原體,已成為全球重大的健康問題。HBV可在機體外存活至少7 天,在此期間內,未經接受疫苗預防者,病毒仍會通過血液和人體其他體液密切接觸使之感染。HBV主要攻擊肝細胞,導致急、慢性肝炎。 全球約有20億人曾感染過HBV,其中超過2.4億人為慢性乙型肝炎感染者,每年約68.6萬例患者死于肝硬化和肝癌的HBV并發癥。
               
              三.國內外注冊進展概述
                1.國外上市情況
                富馬酸替諾福韋二吡呋酯由美國吉利德科學公司(Gilead Sci.)研制,FDA于2001年10月首次批準上市,用于治療艾滋病感染,制劑為300mg片劑,商品名Viread?,隨后,在歐盟、日本和澳大利亞等100多個國家和地區批準臨床使用。FDA于2008年8月將Viread?擴大適應癥,用于治療12歲以上兒童及成人慢性乙肝病毒感染者。
                目前,包括中國在內的100 多個國家已批準TDF 用于艾滋病的治療, 而美國等30 多個國家和地區已批準了TDF 治療慢性乙型肝炎的適應癥。2014年TDF 被中國食品與藥品監督管理局批準用于慢性乙型肝炎患者抗病毒治療。它將給中國的慢性乙型肝炎患者帶來新的治療選擇, 使更多乙肝患者從中獲益。
                替諾福韋在全球主要國家及地區的上市情況如下(來源于湯森路透數據庫):
               

              治療領域

              國家

              狀態

              日期

              乙肝

              澳大利亞

              上市

              2010.1.27

              乙肝

              加拿大

              上市

              2009.1.29

              乙肝

              歐盟

              上市

              2008.10.16

              乙肝

              新西蘭

              上市

              2008.4.25

              乙肝

              南美

              上市

              2010.12.31

              乙肝

              土耳其

              上市

              2009.1.29

              乙肝

              英國

              上市

              2013.1.8

              乙肝

              美國

              上市

              2008.9.16

              艾滋病

              日本

              上市

              2004.4.21

              艾滋病

              美國

              上市

              2001.12.10

              艾滋病

              歐盟

              上市

              2002.2.28

              艾滋病

              南美

              上市

              2010.12.31

               

                2.國內上市情況
                1. 進口情況:
                國家藥監局于2008年首次批準美國吉利德公司生產的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的進口申請,商品名為韋瑞德。國家藥監局仿制藥參比制劑目錄中推薦富馬酸替諾福韋二吡呋酯片原研進口產品作為參比制劑。
                2.  原料藥備案及批準情況:
               

              登記號

              品種名稱

              生產企業

              產品來源

              與制劑共同審評審批

              備注

              Y20200000146

              富馬酸丙酚替諾福韋

              蘇州弘森藥業有限公司

              國產

              I

               

              Y20200000001

              富馬酸丙酚替諾福韋

              安徽安科恒益藥業有限公司

              國產

              I

               

              Y20190021497

              富馬酸丙酚替諾福韋

              浙江華納藥業有限公司

              國產

              I

               

              Y20190021455

              富馬酸丙酚替諾福韋

              天津泰普制藥有限公司

              國產

              I

               

              Y20190021425

              富馬酸丙酚替諾福韋

              山東朗諾制藥有限公司

              國產

              I

               

              Y20190021243

              富馬酸丙酚替諾福韋

              科興生物制藥股份有限公司

              國產

              I

               

              Y20190021215

              富馬酸丙酚替諾福韋

              湖南明瑞制藥有限公司

              國產

              I

               

              Y20190009850

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              國藥準字H20130087

              Y20190009801

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              國藥準字H20173158

              Y20190009797

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              國藥準字H20173137

              Y20190008879

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              齊魯安替(臨邑)制藥有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173184

              Y20190006891

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              河北國龍制藥有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173300

              Y20190006889

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              連云港潤眾制藥有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173304

              Y20190006876

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              國藥準字H20173284

              Y20190006875

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              杭州科本藥業有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173292

              Y20190006796

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              上海匯倫江蘇藥業有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173269

              Y20190006748

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              福建廣生堂藥業股份有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173192

              Y20190006747

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              四川新開元制藥有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173190

              Y20190006670

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              河北醫科大學制藥廠

              國產

              A

              國藥準字H20173135

              Y20190006669

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              山東新時代藥業有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173136

              Y20190006668

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              四川百利藥業有限責任公司

              國產

              A

              國藥準字H20173138

              Y20190006667

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              中孚藥業股份有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173139

              Y20190006666

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              海南中玉藥業有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173134

              Y20190006657

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              辰欣藥業股份有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173092

              Y20190006645

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              重慶凱林制藥有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173070

              Y20190006644

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              福安藥業集團重慶博圣制藥有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173063

              Y20190006641

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              國藥準字H20173069

              Y20190006640

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              山東羅欣藥業集團股份有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173068

              Y20190006639

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              蘇州弘森藥業有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173067

              Y20190006618

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              珠海聯邦制藥股份有限公司

              國產

              A

              國藥準字H20173020

              Y20190006558

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              四川仁安藥業有限責任公司

              國產

              A

              國藥準字H20163435

              Y20190001088

              富馬酸丙酚替諾福韋

              石家莊龍澤制藥股份有限公司

              國產

              I

               

              Y20190000959

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              科興生物制藥股份有限公司

              國產

              I

               

              Y20190000956

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              Mylan

              進口

              I

               

              Y20190000955

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              Mylan Laboratories Ltd.

              進口

              I

               

              Y20190000914

              富馬酸丙酚替諾福韋

              福建廣生堂藥業股份有限公司

              國產

              I

               

              Y20190000895

              富馬酸丙酚替諾福韋

              奧銳特藥業股份有限公司

              國產

              I

               

              Y20190000486

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              Laurus Labs

              進口

              I

               

              Y20190000482

              富馬酸丙酚替諾福韋

              宜昌東陽光長江藥業股份有限公司

              國產

              I

               

              Y20190000384

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              蘇州東瑞制藥有限公司

              國產

              I

               

              Y20190000360

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              Laurus Labs

              進口

              I

               

              Y20190000356

              富馬酸丙酚替諾福韋

              四川青木制藥有限公司

              國產

              I

               

              Y20190000242

              富馬酸丙酚替諾福韋

              四川科倫藥業股份有限公司

              國產

              I

               

              Y20190000107

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              鄭州泰豐制藥有限公司

              國產

              I

               

              Y20190000041

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              石家莊龍澤制藥有限公司

              國產

              I

               

              Y20190000004

              富馬酸丙酚替諾福韋

              四川仁安藥業有限責任公司

              國產

              I

               

              Y20180001685

              富馬酸丙酚替諾福韋

              山東安弘制藥有限公司

              國產

              I

               

              Y20180001316

              富馬酸替諾福韋艾拉酚胺

              江西青峰藥業有限公司

              國產

              I

               

              Y20180001290

              富馬酸磷丙替諾福韋

              連云港潤眾制藥有限公司

              國產

              I

               

              Y20180001168

              替諾福韋艾拉酚胺富馬酸

              上海迪賽諾化學制藥有限公司

              國產

              I

               

              Y20180000829

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              進口

              I

               

              Y20180000743

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              新鄉雙鷺藥業有限公司

              國產

              I

               

              Y20180000513

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              江蘇永安制藥股份有限公司

              國產

              I

               

              Y20170001939

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              CYHB1705076

              Y20170001681

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              浙江車頭制藥股份有限公司

              國產

              I

              CYHS1700081

              Y20170001662

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              CYHS1700215

              Y20170001652

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              CYHS1700206

              Y20170001571

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              進口

              I

              JYHZ1700131

              Y20170001514

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              奧銳特藥業股份有限公司

              國產

              A

              CYHS1600092

              Y20170001438

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              CYHS1500960

              Y20170001419

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              山東世博金都藥業有限公司

              國產

              I

              CYHS1501248

              Y20170001376

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              CYHS1301040

              Y20170001299

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              湖南千金湘江藥業股份有限公司

              國產

              I

              CYHS1501009

              Y20170001263

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              CYHS1500344

              Y20170001247

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              CYHS1500539

              Y20170001164

              酒石酸替諾福韋二吡呋酯

              四川海思科制藥有限公司

              國產

              I

              CXHL1500837

              Y20170001084

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              CYHS1500024

              Y20170000895

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

               

              國產

              A

              CYHS1400513

              Y20170000843

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              海南錦瑞制藥股份有限公司

              國產

              I

              CYHS1400528

              Y20170000674

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯

              海南靈康制藥有限公司

              國產

              I

              CYHS1301358

               

                3.制劑的批準情況:膠囊劑批準文號1號,片劑批準文號11個。

              批準文號

              產品名稱

              生產單位

              批準日期

              國藥準字H20170005

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯膠囊

              福建廣生堂藥業股份有限公司

              2017-05-18

              國藥準字H20153090

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              葛蘭素史克(天津)有限公司

              2015-04-29

              國藥準字H20163436

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              成都倍特藥業有限公司

              2016-11-23

              國藥準字H20173185

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              齊魯制藥有限公司

              2017-05-18

              國藥準字H20173246

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              安徽貝克生物制藥有限公司

              2017-06-16

              國藥準字H20173303

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              正大天晴藥業集團股份有限公司

              2017-09-29

              國藥準字H20183499

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              杭州蘇泊爾南洋藥業有限公司

              2018-12-17

              國藥準字H20193020

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              安徽安科恒益藥業有限公司

              2019-01-15

              國藥準字H20193042

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              石家莊龍澤制藥股份有限公司

              2019-02-01

              國藥準字H20193087

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              海思科制藥(眉山)有限公司

              2019-04-03

              國藥準字H20193140

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              蘇州特瑞藥業有限公司

              2019-05-21

              國藥準字H20193433

              富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

              上海匯倫江蘇藥業有限公司

              2019-12-30

               

                4.國內申報情況:片劑申報企業16家。

              受理號            產品名稱         承辦日期             企業名稱          
              CYHS1900681   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片    2019-10-21         深圳科興藥業有限公司
              CYHS1900606   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片    2019-08-29         蘇州東瑞制藥公司       
              CYHS1900517   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片    2019-07-26          蘇州弘森藥業
              CYHS1900392   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片    2019-06-05        北京百奧藥業有限責任公司
              CYHS1900178   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片    2019-03-13        鄭州泰豐制藥有限公司
              CYHS1900174   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片    2019-03-08         北京雙鷺藥業
              CYHS1800396   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片    2018-11-21         揚子江藥業上海海尼藥業
              CYHS1800341   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片     2018-11-05        山東羅欣藥業集團
              CYHS1800240   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片     2018-09-10        山東新時代藥業有限公司
              CYHS1800112   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片     2018-06-15        上海迪賽諾生物醫藥
              CYHS1800111   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片     2018-06-11         神威藥業集團有限公司
              CYHS1800106   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片     2018-06-07        珠海聯邦制藥中山分公司
              CYHS1800053   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片    2018-03-14         重慶藥友制藥有限公司
              CYHS1800047   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片    2018-03-01           江西青峰藥業有限公司
              CYHS1800028   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片    2018-02-13           湖南千金湘江藥業
              CYHS1700485   富馬酸替諾福韋二吡呋酯片   2018-02-06           四川科倫藥業股份有限公司
               
              四.臨床進展概述
                 1. 目前的治療藥無法滿足臨床需求
                乙肝病毒感染是全球性的健康問題,長期的 HBV 感染是導致慢性肝炎、肝硬化、肝細胞癌的主要原因。高的病毒載量與肝臟疾病的進展及肝臟相關并發癥的發生呈正相關。 慢性乙型肝炎患者治療的最終目標是預防肝功能失代償和肝細胞癌的發生。過去 20 年,伴隨有效的抗 HBV 藥物問世,不僅在控制 HBV 感染方面取得了相當大的進步,同時減少了肝硬化和肝細胞癌的發生率。因此,長期的病毒抑制是抗 HBV 治療的首要目標。達到最大限度的病毒抑制且不發生耐藥性變異,可以減緩肝硬化的進程、降低肝細胞癌發生的風險。  
                1998 年,拉米夫定(Lamivudine,LAM)作為第一種口服核苷類似物(NAs),被批準用于 CHB 患者的治療。然而LAM 耐藥性頻發,約 65-70%的 CHB 患者接受 LAM 治療 5 年后出現基因型耐藥變異。而應用替比夫定(Telbivudine,LdT)治療 2 年,約 25%的 HBeAg(+)患者以及  11%  的 HBeAg(-)患者出現基因型耐藥變異。盡管阿德福韋酯(Adefovir  Dipivoxil,ADV)對發生 LAM 基因型耐藥變異的患者有效,但作為發生基因型耐藥后的聯合治療,仍限制了 ADV的療效,這類病人應用 ADV 單藥治療,約 21%的患者治療 1-2 年后出現基因型耐藥變異。而后,應用新一代核苷類似物恩替卡韋(Entecavir,ETV)抗HBV 治療,雖然 CHB 初治患者鮮有 ETV 基因型耐藥,使其抗 HBV 效果良好,但對于存在 LAM 或多種耐藥性變異患者的補救治療提示,對于這類患者,ETV 抗 HBV 治療療效較差。由此可見,多重 NAs 的序貫治療增加了的多重耐藥風險、頻繁導致病學突破及不完全的病毒學應答。因此,病毒學應答不佳及相關的耐藥問題日益嚴峻,已成為全球性難題。
                2.本品與同類藥物的體外耐藥性比較
                細胞試驗和臨床研究均未觀察到與富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的HBV耐藥株。細胞試驗表明細胞系表達對替比夫定和拉米夫定有關的HBV的耐藥株rtV173L、rtL180M 和 rtM204I/V突變株,富馬酸替諾福韋二吡呋酯的抑制濃度相當于野生株的0.7~3.4倍:對恩替卡韋有關的HBV的耐藥株rtL180M、 rtT184G、rtS202G/I、 rtM204V和rtM250V 突變株,富馬酸替諾福韋二吡呋酯的抑制濃度相當于野生株0.6~ 6.9倍;對阿德福韋有關的HBV的耐藥株rtA181V和rtN236T突變株,富馬酸替諾福韋二吡呋酯的抑制作用濃度于野生株3.9~10.0倍;對HBV隱匿的rtA181T突變株,富馬酸替諾福韋二吡呋酯仍然敏感。
                3 .替諾福韋臨床療效極佳
                1)TDF 治療CHB 初治患者:對于HBeAg 陰性及陽性的CHB 患者,長期TDF 治療安全有效,且其療效不受ADV 經治影響。迄今為止,眾多循證醫學證據顯示在各類CHB 患者長期治療耐藥率均為0。同時,國內Ⅲ期臨床研究驗證,TDF 在我國CHB 患者中療效與全球性實驗研究結果一致。
                2)TDF 治療CHB 經治患者:TDF 治療LAM 耐藥的CHB 患者與其在NAs 初治的CHB 患者中療效相似,并未受耐藥突變影響。因此,對于LAM 耐藥的CHB 患者,TDF 是一種有效的替代治療,且TDF 單藥治療已經足夠。TDF 的療效沒有被聯合使用LAM 或ETV 治療史影響。因此,對于既往LAM 聯合ADV 應答不佳的患者,應首選TDF 抗病毒治療。同樣,TDF 作為CHB 多重NAs 治療失敗之后的補救治療也是安全有效的。雖然ETV 應答不佳患者很少見,但此類患者換用TDF 單藥療效優于ETV + ADV,與TDF + ETV 療效相當。
                3)TDF 治療肝硬化:在HBV 被長期抑制時,即使肝硬化已經形成,肝臟仍具有逆轉纖維化能力。對于大多CHB 患者,5 年TDF 治療耐受性良好、能達到持續的病毒抑制,且肝硬化和非肝硬化人群都能很好地耐受?;€Ishak 評分3 ~ 6 分的患者,改善程度顯著。
                4.與同類藥物比較的臨床優勢
                對慢乙肝患者進行治療是通過有效及穩定地抑制乙肝病毒的復制來提高病人的生活質量,最大的問題之一是保持有效的病毒抑制而不產生耐藥突變的選擇。在服用拉米夫定 4 年以上的患者中的累積耐藥率達到了 71%,同樣,服用 5 年以上的阿德福韋在乙肝病毒 e 抗原陰性和 e 抗原陽性患者中的耐藥率分別為 29% 和 20%。此外,HBeAg 陽性患者和 HBeAg 陰性患者在服用替比夫定 2 年以上的耐藥率各自為 25% 和 11%。 恩替卡韋耐藥率明顯較低,然而,先前拉米夫定耐藥的患者很快就獲得恩替卡韋耐藥性,在耐拉米夫定的患者中,5 年的恩替卡韋耐藥的累積可能性高達 51%。 
                從學術的角度講,富馬酸替諾福韋二吡呋酯是目前治療乙肝的最佳藥物,對拉米夫定和阿德福韋酯出現耐藥的患者,尤其有價值。例如,德國學者 Van Bommel 曾在美國 58 屆 AASLD 肝病年會上報告:對應用 拉米夫定耐藥后,換用阿德福韋再次出現耐藥的 10 例慢性乙型肝炎病人,進行了超過 12 月的富馬酸替諾福韋二吡呋酯單一治療,結果顯示,有 8 位患者血液中的 HBV-DNA 出現明顯下降。
                富馬酸替諾福韋二吡呋酯與阿德福韋酯結構相似,其活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合,進而抑制病毒聚合酶,終止乙肝病毒 DNA 鏈的復制。從抗病毒的能力上看,富馬酸替諾福韋二吡呋酯優于阿德福韋酯,是 WHO 指南推薦應用的強效抗 HBV藥物。
                臨床研究顯示替諾福韋酯抗HBV作用優于阿德福韋酯,且對大多數HBV耐藥株有效。兩藥治療CHB的療效對比試驗(治療超過48周)的研究結果如下:2組隨機、雙盲、多中心的優效性臨床試驗研究。第一組納入375例HBeAg 陰性的CHB患者,經過48周治療,TFV DP組主要終點的有效率為71%,而阿德福韋酯組為49%(P <0.001);次要終點血漿 HBV DNA水平<400拷貝/mL,分別為93%及63%。兩組組織學改善率相似,都使ALT恢復正常。第二組納入266例HBeAg 陽性的CHB患者,經過48周治療,TFV DP組主要終點的有效率為67%,明顯超過阿德福韋酯組的12%(P <0.001);血漿HBV DNA水平下降至<400拷貝/mL的比例也明顯大于阿德福韋酯組,76%比13%(P <0.001);ALT復常率分別為68%及54%,(P = 0.03);HBsAg陰轉率分別為3%及0%(P = 0.02);兩組的HBeAg的陰轉率和組織學改善率相似。
                富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外可有效對抗多種 HBV 基因型,迄今為止,還未出現關于 TDF 在治療慢性乙肝中出現耐藥的經證實的報告。
               
              五.安全性和耐受性
                胃腸道癥狀是替諾福韋最常見副作用, 治療組在48 周雙盲治療期間9%的受試者出現惡心,5%以上受試者報告其他治療期間出現的不良事件,包括: 腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈、乏力、鼻咽炎和背痛。替諾福韋治療7 年,因不良事件而停止用藥的患者<2.5%;腎臟不良事件發生率≤1.7%;從第4 年開始,每年均通過雙能X 線吸收法(DXA) 掃描對骨密度( BMD) 進行評估,結果顯示,平均BMD( T 評分) 持續保持穩定。替諾福韋為FDA 妊娠用藥分級B 類藥物。初步統計數據提示替諾福韋在妊娠晚期的應用是安全的,同時能有效阻斷HBeAg 陽性母親HBV 的垂直傳播。但此類報道較少,仍需在大規模的臨床研究中驗證。
               
              六.知識產權狀況及相關風險分析
                美國吉里德科學公司的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的化合物專利已在中國獲得授權,專利號ZL97197460,專利名稱“核苷酸類似物”,此專利包含(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-l-甲基乙氧基]-甲基]膦酸雙(異丙酰氧基甲基)酯及其富馬酸鹽(1:1)的品種和制備工藝,專利期至2017年7月25日期滿。
              國內申請的有關富馬酸替諾福韋二吡呋酯的發明專利有上百件,內容涉及中間體、合成路線及制備方法、晶型、衍生物、劑型、分析方法等各方面。
              我公司研制的富馬酸替諾福韋二吡呋酯為創新工藝,因此不存在知識產權障礙。
               
              七.市場分析與概述
                1.我國乙肝用藥總體市場情況
                數據顯示,近年我國乙肝用藥市場規模已從2011年的68.81億元增長到2015年的162.76億元,復合年均增長率為22.4%。預計到2020年我國乙肝用藥市場規模將達200億元。中國乙肝市場規模及用藥需求巨大,未來將繼續保持高增長態勢,其中,核苷類藥物逐漸成為治療乙肝的主流用藥。常用的核苷類藥物有:恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋酯、拉米夫定、替諾福韋酯。
                2.替諾福韋的全球市場總體概況
                替諾福韋酯及其復方制劑已成為目前銷售額最大的抗艾滋病藥物。2008年4月和8月,歐盟和美國FDA根據大量的臨床試驗結果,又分別批準其用于治療乙型肝炎,并被專家譽為最好的抗乙肝藥物之一。替諾福韋上市后的銷售額呈快速增長態勢,2015年達到峰值約134億美元。                  
              替諾福韋酯在全球歷年的銷售情況
               

              年份

              藥品通用名

              制劑銷售額(百萬美元)

              2009

              替諾福韋

              5,539.20

              2010

              替諾福韋

              6,368.00

              2011

              替諾福韋

              8,431.10

              2012

              替諾福韋

              9,337.70

              2013

              替諾福韋

              10,669.70

              2014

              替諾福韋

              12,378.30

              2015

              替諾福韋

              13,374.50

              2016

              替諾福韋

              12,699.10

              2017

              替諾福韋

              10,028.70

              2018

              替諾福韋

              8,007.90

                3.替諾福韋的國內市場概況及競爭品種情況
                2008年6月替諾福韋獲得中國SFDA的藥品進口注冊證,進入中國市場。吉利德公司與葛蘭素史克公司進行合作,在中國進行推廣替諾福韋。
                恩替卡韋是目前銷售額最高的品種,近年來長期位列第一,2016年達到20億元的峰值,得益于該藥在國內上市時間早,而且有國內已有多家仿制藥企業上市。但隨著富馬酸替諾福韋酯的上市推廣,該藥的銷售情況已產生拐點,結束了該藥自上市以來逐年高速增長的態勢。2016年以后開始逐年下滑。
                目前替諾福韋的銷售額位列第二,僅低于恩替卡韋。據國內樣本醫院數據統計,替諾福韋2012年銷售額為242萬元, 2015年銷售額達2509萬元,2016年銷售額為1.14億元,較同期增長354.1%,增長十分迅猛。該產品快速增長主要得益于2016年5月國家藥品價格談判結果,替諾福韋月均藥品費用從1500元降至490元,降幅為67%,客觀上推動了2016年替諾福韋市場上揚,此外替諾福韋2017年進入了國家藥保目錄 。替諾福韋2018年樣本醫院的銷售額為4.76億元,幾乎是2017年的翻倍。
              拉米夫定、阿德福韋酯在全國重點城市醫院的用藥金額呈逐年減少的趨勢,拉米夫定從2012年3.68億元降至2018年的1億元,阿德福韋酯從2012年的4.92億元降于2018年的1.2億元。
              2012-2018年主流抗乙肝藥物的全國重點城市醫院用藥金額
               

              年份

              替諾福韋酯
              單位:元

              拉米夫定
              單位:元

              恩替卡韋
              單位:元

              阿德福韋酯
              單位:元

              2012

              4,492,005.00

              368,477,883.00

              838,095,269.00

              492,764,430.00

              2013

              10,183,801.00

              371,748,837.00

              1,126,039,102.00

              491,609,325.00

              2014

              18,849,690.00

              335,980,368.00

              1,489,711,439.00

              462,461,763.00

              2015

              42,428,325.00

              282,031,702.00

              1,814,877,099.00

              388,580,097.00

              2016

              131,599,453.00

              221,588,599.00

              2,030,594,688.00

              320,107,372.00

              2017

              240,869,591.00

              159,364,940.00

              1,995,687,456.00

              219,534,487.00

              2018

              476,484,038.00

              101,896,141.00

              1824,887,934.00

              121,657,562.00

               

              (數據來源于中國醫藥工業信息中心PDB重點城市醫院用藥數據庫)
               
              八.三廢情況及處理措施
                1、溶劑類
               

              反應步驟

              三廢情況

              處置措施

              第一步

              異丙醇

              可回收套用

              第二步

              乙酸乙酯

              可回收套用

              第三步

              乙酸乙酯、異丙醇

              可回收套用

              第四步

              異丙醇

              可回收套用

               

                2、廢水:普通酸堿廢液,進行中和、稀釋處理。
               
              九、設備要求
                合成車間常規設備。
                片劑車間常規設備。
               
              十、項目進展情況
                該項目已走通原料藥合成路線,經結構確證為目標化合物;完成了小試工藝優化及小試驗證;完成中試放大;完成了原料藥的分析方法學研究。
                完成了自制制劑與參比制劑的對照研究,完成了片劑的處方工藝研究;小試研究及實驗室中試放大。
              我公司就本項目申請了4項發明專利,分別是:
                2016年5月27 日,申請“一種R-9-2-膦酰甲氧基丙基-腺嘌呤一水合物晶體及制備、富馬酸替諾福韋二吡呋酯制備”發明專利,申請號201610364010.2
                2017年12月8日,申請“一種替諾福韋及其對映異構體高效液相色譜分析檢測方法”發明專利,專利申請號201711298902.8
                2018年6月29日,申請“一種腺嘌呤有關物質的高效液相色譜分析檢測方法及應用”發明專利,專利申請號201810693391.8
                2019年9月10日,申請“9-(2-羥丙基)腺嘌呤對映體的檢測方法”發明專利,申請號201910853949.9
                湖北麗益醫藥科技有限公司扎實做好原料制劑的工藝研究,開發可工業化生產、質量穩定的可靠工藝,同時做好原料制劑成本控制,最終能保證與原研產品質量和療效的一致性。
               
              十一.綜合分析
                本品臨床治療慢性乙型肝炎的優勢已經得到證明。中國是全球乙肝病毒感染率最高的國家之一,再加上龐大的人口基數,使得中國慢性乙型肝炎患者占世界的1/10,因此抗乙肝病毒藥物市場容量非常巨大。到目前為止,這個治療領域仍未有高治愈率的產品上市,因此急需類似富馬酸丙酚替諾福韋這樣療效和安全性俱佳的產品來滿足臨床需求,填補市場空白。本品極有可能達到或超過恩替卡韋的高度,即便是目前申報廠家眾多,仍可進行本品的研究開發。湖北麗益醫藥科技有限公司扎實做好原料制劑的工藝研究,開發可工業化生產、質量穩定的可靠工藝,同時做好原料制劑成本控制,最終能保證與原研產品質量和療效的一致性。相信本公司研制的富馬酸丙酚替諾福韋能在巨大的抗病毒市場份額中擁有一席之地,并無需畏懼已在申報數量眾多的競爭對手。

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